89970222 Tinjauan Pustaka II Tumor Marker Mesothelioma

May 19, 2016 | Penulis: Sartika Sapulette | Kategori: N/A
Share Embed


Deskripsi Singkat

Download 89970222 Tinjauan Pustaka II Tumor Marker Mesothelioma...

Deskripsi

1
PENDAHULUAN
Mesotelioma adalah kanker yang berasal dari sel mesotel yang melapisi rongga
 pleura, peritoneum, perikardium dan tunika vaginalis. Mesotelioma pleura paling banyak
ditemukan dari keseluruhan kasus mesotelioma (80% kasus) dan asbes dipercaya sebagai
salah satu penyebab terjadinya mesotelioma pleura. Asbes secara garis besar dibagi menjadi
dua kelompok yaitu
 serpentine
dan
amphibole
yang masing-masing terdiri dari beberapa jenis
asbes. Jenis asbes biru
crocidolite
dari kelompok
amphibole
merupakan jenis tersering
 penyebab mesotelioma. Serat-serat alami lain seperti
erionite
 juga dapat mengakibatkan
terjadi mesotelioma. Dahulu terdapat dugaan bahwa
 simian virus
40 (SV40) berperan sebagai
agen penyebab mesotelioma tetapi penelitian terbaru membantah peranannya.
1,2,3
Insidens mesotelioma di Amerika Serikat meningkat menjadi 2000 hingga 3000 kasus
setiap tahun. Prediksi angka kematian akibat mesotelioma di Inggris diperkirakan sekitar
90.000 jiwa pada tahun 2050. Jepang memprediksi angka kematian 100.000 selama 40 tahun
mendatang.
1,4
 Insidens mesotelioma menunjukkan kecenderungan peningkatan tetapi
tantangan dalam penanganan mesotelioma adalah pada prosedur diagnosis, sistem
 penderajatan penyakit, penentuan faktor prognostik dan terapi. Perkembangan teknologi yang
 pesat dewasa ini sangat memungkinkan untuk mendeteksi petanda tumor di tingkat selular,
ekstraselular dan molekular. Petanda tumor saat ini dapat digunakan untuk menunjang
diagnosis, penentuan prognosis dan pemantauan hasil terapi. Identifikasi petanda ganas
molekular digunakan untuk mendeteksi sisa sel ganas (
minimal residual disease
, MRD)
sebagai faktor prediksi dan faktor risiko keganasan.
3,5
 Tinjauan pustaka ini membatasi
 pembahasan pada petanda tumor mesotelioma pleura.
PATOGENESIS
Mesotelioma akibat pajanan asbes memiliki memiliki masa inkubasi antara 30 hingga
40 tahun. Patogenesis mesotelioma karena asbes masih belum jelas dan sangat dipengaruhi
oleh bentuk serat abses.
6,7
 Mesotelioma umumnya dibagi menjadi tiga tipe yaitu epitelial,
sarkomatoid dan bifasik, campuran antara ephitelial dan sarkomatoid. Tipe epitelial
merupakan tipe paling banyak ditemukan (50 hingga 60% kasus) dan memiliki prognosis
lebih baik daripada tipe lainnya. Tipe sarkomatoid adalah tipe yang jarang ditemukan (10%
kasus) dan memiliki rerata angka tahan hidup kurang dari satu tahun. Pemeriksaan mikroskop
elektron merupakan baku emas untuk menegakkan diagnosis mesotelioma.
4,8
2
Asbes dapat menyebabkan mesotelioma melalui empat mekanisme. Mekanisme
 pertama terjadi iritasi pleura. Serat yang tipis dan panjang (
lebar 0,8
μm)
 akan lebih mudah masuk melalui inhalasi ke saluran napas. Serat menembus epitel
alveolar menuju rongga pleura maka akan terjadi iritasi berulang permukaan mesotel dan
terjadi inflamasi lokal. Proses ini dapat menimbulkan jaringan parut atau mesotelioma.
Mekanisme kedua berhubungan gangguan proses mitosis. Mekanisme ketiga adalah
 pembentukan radikal oksigen. Kandungan zat besi yang tinggi pada serat asbes berperan pada
 pembentukan radikal oksigen bebas. Kandungan zat besi yang tinggi pada serat asbes
 berperan dalam pembentukan
reactive oxygen species
 (ROS) yang dapat menimbulkan
kerusakan sel berulang.
6
 Mekanisme keempat asbes dapat menyebabkan
 persistent kinase-
mediated signaling 
. Serat asbes dapat menginduksi fosforilasi
 mitogen-activated protein
kinase
 (MAPK) dan
extracellular signal-regulator kinase
 1 dan 2 dan meningkatkan ekspresi
 protoonkogen respons awal (
activator protein
 1) pada sel mesotel. Teori lain patogenesis
mesotelioma adalah serat asbes mengaktivasi
nuclear factor kappa-b
 (NF-kB) dan reseptor
tumor necrosis factor-alpha
 (TNF-
α). Asbes menyebabkan makrofag melepaskan TNF
-
α
yang akan berikatan dengan reseptornya atau berinteraksi dengan oksidan untuk mengaktivasi
 jalur Ras/MAPK/NF-kB. Sitokin TNF-
α
 menyebabkan apoptosis sekaligus proliferasi sel
mesotelial sebagai mekanisme kompensasi.
4,6,9,10
 
DIAGNOSTIK MESOTELIOMA
Gejala klinis mesotelioma tidak khas, keluhan umum yang sering dirasakan pasien
adalah sesak disertai nyeri dinding dada. Sebagian pasien tidak mengeluhkan gejala apapun
dan kelainan ditemukan berdasarkan kelainan radiologis pada saat pemeriksaan kesehatan
rutin. Keluhan sesak cenderung bersifat progresif akibat akumulasi cairan pleura, penebalan
 pleura, gangguan restriktif dan komorbid seperti penyakit paru obstruksi kronik (PPOK) dan
 penyakit jantung. Gejala penyerta lain yang yang sering dikeluhkan adalah lemah, keringat
malam dan penurunan berat badan. Gejala ini muncul pada keadaan lanjut dan berhubungan
dengan prognosis buruk. Manifestasi klinis lain tergantung dari lokasi metastasis tumor.
Tidak jarang dilaporkan dengan nyeri menelan, sindroma vena kava superior,
 
sindrom
Horner, paralisis pita suara dan diafragma dengan penyebab kematian umumnya akibat
infeksi dan gagal nafas.
9,11
 
Sarana penunjang diagnostik yang penting adalah pemeriksaan radiologis. Dari
gambaran foto toraks sering didapatkan efusi pleura, jarang sekali kita temukan
 single nodule
 
3
dan apabila didapatkan kelainan pada pleura kontralateral bisa dicurigai terdapat hubungan
dengan asbestos. Gambaran efusi pleura lebih sering unilateral dan kadang-kadang massa di
 pleura (gambar 1). Pemeriksaan ultrasonografi (USG) dan
computed tomography scanning 
 
(CT scanning) toraks sangat penting untuk membedakan efusi pleura ataukah penebalan
 pleura dan kedua pemeriksaan ini dapat kita gunakan sebagai pemandu saat melakukan
 biopsi. Pemeriksaan
CT scan
 memberikan gambaran yang beragam dengan persentase
terbanyak massa pleura lokal atau difus (92%), penebalan fisura interlobar 86%, efusi pleura
74%, tanda-tanda pajanan asbes seperti plak 20%
5,9
Cairan pleura umumnya hemoragik, pemeriksaan sitologik cairan pleura memiliki
 peranan penting dalam prosedur diagnostik, kepositifannya berkisar antara 33-84%.
Walaupun demikian masih sulit untuk membedakan mesotelioma dengan reaktif
mesotelioma, adenokarsinoma paru dan kelompok sarkoma yang lain. Dengan pewarnaan
khusus untuk mesotelioma yaitu
epithelial membran antigen
(EMA) akan memberikan hasil
 positif dan
chorioembryonic antigen
(CEA) negatif yang penting untuk membedakan dengan
adenokarsinoma paru.
6,10
 
(a)
 
(b)
Gambar 1. Gambaran radiologis (a) dan CT scan mesotelioma (b)
(Dikutip dari 1)
Pemeriksaan histopatologik diperlukan bila hasil sitologik cairan pleura tidak cukup
untuk membuktikan mesotelioma. Biopsi pleura tertutup menggunakan jarum Abram
memberikan hasil positif pada 30-50% kasus tatapi karena seringkali memberikan rasa tidak
nyaman dan hasil tidak adekaut atau inkonklusif pemeriksaan ini mulai jarang dilakukan.
Biopsi langsung dengan torakoskopi,
video assisted thoracic surgery
 (VATS), biopsi paru
terbuka memberikan angka dugaan positif 98%, Dengan spesifisitas mencapai 96%,
sensitivitas 90%, pemeriksaan ini 88% spesifik untuk keganasan dengan risiko komplikasi
4
10%. Konfirmasi dengan mikroskop elektron dibutuhkan untuk menentukan asal histologik
 jaringan yang diperiksa.
9
PETANDA TUMOR
Petanda tumor adalah senyawa yang diperoleh dari darah, urin atau jaringan tubuh
lain dan pada tumor kadar senyawa ini meningkat. Peningkatan kadar petanda tumor dapat
dijadikan indikasi ke arah keganasan, tetapi harus diperhatikan ada beberapa penyebab
lain.
11,12
 Petanda tumor dapat diproduksi langsung oleh sel tumor itu sendiri atau sel lain yang
sehat sebagai respon terjadi neoplasma. Sebagian besar petanda tumor adalah antigen tumor
tetapi tidak semua antigen tumor dapat digunakan sebagai petanda tumor. Terminologi baru
untuk petanda tumor adalah
biomarker 
 yaitu sifat biologis yang dapat diukur dan dievaluasi
secara objektif sebagai indikator normal terjadinya proses penyakit dan respon farmakologis.
Senyawa
biomarker 
 telah digunakan secara rutin pada penelitian preklinik dan diagnostik
khususnya pada prosedur prediksi, deteksi dan evaluasi pada kasus keganasan.
Karsinogenesis pada manusia merupakan serial yang komplek hasil interaksi faktor
eksogen dan proses endogen yang dimodulasi faktor genetik. Setiap tahapan proses
karsinogenesis dapat dideteksi biomarkernya dengan kategori pemeriksaan yang berbeda-
 beda seperti dijelaskan pada gambar 2. Dari gambar tersebut petanda tumor mesotelioma
yang bisa diperiksa adalah pada tingkat pajanan, efek dini, diagnostik, prognostik, evaluasi
terapi target dan prediksi keluaran.
11,12,15
Deteksi tumor diamati berdasarkan dua proses
utama yaitu perubahan pada tingkat sel target dan ekspresi metabolit yang dihasilkannya.
Indikasi Petanda Tumor
Petanda tumor tidak boleh digunakan secara rutin untuk diagnosis tumor. Pemeriksaan
 petanda tumor tanpa ditunjang pemahaman yang memadai mengakibatkan ketidak-efektifan
 pemeriksaan petanda tumor dan hal ini merupakan salah satu penyebab diagnosis berlebih
(over diagnosis) untuk tumor. Indikasi pemeriksaan petanda tumor antara lain:
 11,15
 

 
Penapisan untuk beberapa tumor berdasarkan basis populasi, contoh peningkatan
 prostate specific antigen
/PSA diduga kanker prostat.

 
Penilaian angka ketahanan hidup setelah pengobatan, contoh peningkatan AFP pada
anak dengan teratoma bisa dicurigai relaps dengan tumor sinus endodermal.
5

 
Diagnosis untuk tipe tumor yang spesifik, contohnya tumor otak yang tidak dapat
dilakukan biopsi
Gambar 2. Skema pemeriksaan biomarker pada proses pajanan, efek dan hubungannya
dengan kerentanan genetik dalam karsinogenesis akibat faktor lingkungan
(Dikutip dari 2)
PETANDA PADA TINGKAT PAJANAN
Serat asbestos dan komponen fisiko-kimiawi yang terinhalasi dapat memicu
mesotelioama, efek genotoksik mesotelioma antara lain dengan pembentukan
reactive
oxygen
 atau
nitrogen spesies
 (ROS/RNS). Senyawa ROS/RNS dapat ditemukan di paru
dengan reaksi Fenton yang dikatalisis oleh besi yang terlihat di permukaan serat asbes, akibat
inflamasi kronik akan memicu aktifitas fagositosis dalam jangka panjang oleh makrofag guna
Spektrum mutasi
pada tumor
PAJANAN
KERENTANAN
INDIVIDUAL
SAKIT
DOSIS
TERINHALASI
DOSIS DENGAN
EFEK BIOLOGIS
EFEK BIOLOGIS
AWAL
PERUBAHAN
STRUKTUR DAN
FUNGSI
Metabolit Kimiawi
Perubahan DNA
Sintesa Protein
Mutasi gen
Perubahan sitogenetik
Perubahan ekspresi
 
Petanda pada tingkat pajanan
 
Petanda pada efek dini
Metabolit
Kerusakan DNA dan Perbaikan DNA
Sistem Imun
6
melawan terdapatnya serat yang biopersisten. Serat asbestos mengakibatkan berbagai
kerusakan pada struktur asam deoksiribonukleat (deoxyribonucleic acid/DNA) seperti
 single-
double strand breaks
(SSB
S
-DSB
S
),
intra-interstrand cross-linking 
 dan kerusakan basis.
Komponen 8-hydroxyl-2-deoxyguanosine (8OHdG) merupakan komponen utama dari
 berbagai stres
 
oksidatif, yang mengakibatkan mutasi DNA seperti tranversi gugus G

T dan
A

C.
4,6
 
Perubahan gugus ini menandai ekspresi spontan onkogen dan berperan besar untuk
onset proses karsinogenesis dan proliferasi sel yang memicu manifestasi dari tumor.
Manifestasi patogenesis dari mesotelioma dijelaskan pada gambar 2.
4,6,8
Deteksi dini pada
keganasan, 8OHdG telah rutin digunakan senagai biomarker untuk stres oksidatif dan
karsinogenesis. Senyawa
8-hydroxyl-2-deoxyguanosine
 8OHdG merupakan marker yang
 penting yang bisa diukur sebagai efek eksogen dan endogen akibat stres oksidatif yang
menimbulkan kerusakan DNA dan hal ini merupakan faktor yang menginisiasi dan
mempromosi proses karsinogenesis. Takahashi dkk 
dikutip dari 15
 melaporkan peningkatan kadar
8OHdG pada DNA leukosit sel darah tepi. Data diambil pada sekelompok pekerja yang
terpajan asbes, 8OHdG berhubungan dengan besarnya pajanan asbestos dan akumulasi
 pajanan pada masing-masing individu.
8
PETANDA TUMOR PRAKANKER
Pajanan asbestos dan kerentanan genetik merupan faktor utama terjadinya
mesotelioma. Perbedaan genetis pada host mempengaruhi tingkat resistensi genetis terhadap
 pajanan, proses yang terjadi dapat diidentifikasi pada setiap fase karsinogenesis. Proses-
 proses yang dapat dinilai adalah kapasitas perbaikan DNA, stabilitas kromosom, perubahan
sitogenetik, modifikasi ekspresi gen, spektrum mutasi pada tumor atau sel-prekanker.
11,16
 
Mekanisme perbaikan DNA merupakan fase penting dalam mengontrol proses kerusakan
DNA yang berlangsung lama dan mencegah penumpukan basis DNA yang rusak. Pada
 penelitian invitro perbaikan DNA oleh 8OHdG telah diaplikasikan untuk mengevaluasi
 DNA
 Repair ability
 pada pekerja perusahaan yang mengolah asbestos dan
man made-fibers.
 
Respon perbaikan DNA pada kanker sangat individual dan dipengaruhi oleh tingkat pajanan
dari lingkungan. Beberapa kondisi tertentu harus diperhatikan seperti umur dan jenis
kelamin.
7
Pemeriksaan sitogenetik/
Cytogenetic Assay 
 
Kerusakan sitogenetik dapat dinilai dengan mengukur aberasi kromosom pada
limfosit sel darah tepi. Penilaian faktor risiko mesotelioma dengan pengukuran biomarker ini
sangat reliabel, khususnya faktor independen penyebab pajanan terhadap proses
karsinogenesis.
13,17
 Penelitian yeng baru dengan menggunakan
micronucleus test 
 sebagai
 penapisan untuk karier spesifik mutasi untuk menilai kerentanan terhadap kanker. Kadar
mikronuklei meningkat signifikan pada pasien mesotelioma ganas, dan tingkat pajanan
asbestos tidak berhubungan dengan tingginya kadar mikronuklei karena sekitar 20% kasus
mesotelioma yang terjadi tanpa pajanan terhadap asbes dan hanya sebagian kecil kasus
mesotelioma ganas yang memiliki faktor risiko berkembang menjadi sakit, banyak faktor lain
yang berperan pada kelainan mesotelioma. Bagaimanapun juga pemeriksaan ini mendukung
dalam menilai kerentanan genetik sebagai faktor risiko mesotelioma.
Gambar 3. Skema patogenesis mesotelioma ganas
(Dikutip dari 2)
INFLAMASI
Transformasi sel
Proliferasi sel
Akumulasi
kerusakan DNA
8
PETANDA TUMOR UNTUK DIAGNOSIS
Petanda Tumor Konvensional
Sejumlah tumor marker dapat digunakan, bahan bisa diambil dari serum darah dan
cairan pleura untuk membedakan efusi pleura ganas dengan yang jinak diantaranya
cytokeratin fragment
(CYFRA21-1),
carcinoembryonic antigen
(CEA),
carbohydrate antigen
 
15-3 (CA 15-3),
carbohydrate antigen
 15-9 (CA 15-9),
tissue polypeptide antigen
 (TPA) dan
hyaluronic acid
(HA) memiliki peranan yang bermakna. Petanda tumor dapat dideteksi
dengan pemeriksaan imunohistokimia.
13,17
Penentuan mesotelioma dan membedakannya
dengan penyakit mesotel lain membutuhkan pemeriksaan imunnohistokimia.
6
 Pada tabel. 1
tampak pengecatan imunohistokimia dengan
calretinin
 dan
cytokeratin5/6 
 memberikan hasil
 positif tinggi pada mesotelioma dan rendah pada adenokarsinoma paru. Sebaliknya
 pemeriksaan CEA yang 88% positif pada adenokarsinoma tidak ditemukan pada
mesotelioma.
13,17
 
 European Respiratory Society
 (ERS) merekomendasikan panduan untuk
membedakan mesotelioma dan adenokarsinoma paru. Pemeriksaan imunohistokimia
setidaknya melibatkan dua petanda positif mesotelioma seperti anti
-calretinin,
anti-
wilms
tumor antigen-1
 atau anti
-epithelial membran antigen,
anti
-cytokeratin (CK) 5/6 
, anti
 D2-40
(podoplanin)
atau
 anti-mesothelin
dan
 
dua petanda negatif 
 
seperti
 anti Ber-EP4,
anti
-tyroid
transcription factor-1,
anti
-carcinoembryonic antigen, anti-B72-3,
anti-
 MOC-31 dan
anti
-
oestrogen/progesteron
.
18
MM dengan karakteristik periode laten yang lama dari proses
 pajanan sampai tersiagnosis secara klinis. marker-marker tersebut dapat dideteksi pada setiap
fase perkembangan kelainan ini seperti terangkum pada gambar 3.
 
Osteopontin 
 
Osteopontin/bone sialoprotein
yang merupakan glikoproten berperan dalam berbagai
fungsi sitokain (memediasi interaksi matrik-selular dan ikatan signal selular/
cells Signaling
banding 
 dengan integrin dan reseptor CD44, regulasinya melalui jalur sitesis protein sel dan
 berperan penting pada proses karsinogenesis yang dipicu oleh pajanan asbes ). Molekul ini
dapat ditemukan pada jaringan tulang, otak, khondrosit, dan banyak jaringan dan
ekspresikanya detemukan meningkat pada kanker termasuk mesotelioma ganas. Berbagai
 penelitian membuktikan peningkatan level osteopontin secara signifikan pada pasien
mesotelioma ganas dibanding kontrol pasien normal dengan pajanan riwayat pajanan asbes.
Tidak ada perbedaan signifikan kadar osteopontin diantara pasien dengan beda stadium.
9
Tabel 1. Pemeriksaan imunohistokimia mesotelioma adenokarsinoma paru
(Dikutip dari)
Soluble Mesothelin-related peptide
Mesotelin adalah
 glokophosphatidylininositol anchored glikoproten
, fungsinya pada
sel untuk prosen adhesi, yang merupankan marker normal untuk sel mesotelial dan
ekspresinya sangat meningkat pada mesotelioma ganas. Belum diketahui dengan jelas
mekanisme yang mendasari peningkatan peptida dipermukaan sel mesotel ini sampai
didapatkan pada aliran darah. Diduga mutasi pada gene yang mengkode(encoding) protein
mesotelin akan memicu lepasnya protein ini pada sirkulasi. Hipotesis lain proses proteolisis
dan lolosnya fragmen protein terlarut ke sirkulasi. Robinson dkk 
dikutip dari 16
 meneliti
kepositivan soluble mesothelin-related protein (SMRP) untuk membantu menegakkan
diagnosis. Empat puluh delapan serum orang normal tanpa pejanan asbes, 92 orang dengan
 penyakit inflamasi paru, 30 orang dengan kanker nonpleura, 20 pasien efusi pleura
nonmesotelioma, 18 pasien dengan penyakit pleura bukan keganasan.
Hasill SMRP 40 dari 48 orang pasien mesotelioma menunjukkan peningkatan kadar
SMRP yang bermakna (p
Lihat lebih banyak...

Komentar

Hak Cipta © 2017 DOKUMENSAYA.COM Inc.