124298375 89970222 Tinjauan Pustaka II Tumor Marker Mesothelioma

May 19, 2016 | Penulis: Sartika Sapulette | Kategori: N/A
Share Embed


Deskripsi Singkat

Download 124298375 89970222 Tinjauan Pustaka II Tumor Marker Mesothelioma...

Deskripsi

PENDAHULUAN Mesotelioma adalah kanker yang berasal dari sel mesotel yang melapis
i rongga pleura, peritoneum, perikardium dan tunika vaginalis. Mesotelioma pleur
a paling banyak ditemukan dari keseluruhan kasus mesotelioma (80% kasus) dan asb
es dipercaya sebagai salah satu penyebab terjadinya mesotelioma pleura. Asbes se
cara garis besar dibagi menjadi dua kelompok yaitu serpentine dan amphibole yang
 masing-masing terdiri dari beberapa jenis asbes. Jenis asbes biru crocidolite d
ari kelompok amphibole merupakan jenis tersering penyebab mesotelioma. Serat-ser
at alami lain seperti erionite juga dapat mengakibatkan terjadi mesotelioma. Dah
ulu terdapat dugaan bahwa simian virus 40 (SV40) berperan sebagai agen penyebab
mesotelioma tetapi penelitian terbaru membantah peranannya.1,2,3 Insidens mesote
lioma di Amerika Serikat meningkat menjadi 2000 hingga 3000 kasus setiap tahun.
Prediksi angka kematian akibat mesotelioma di Inggris diperkirakan sekitar 90.00
0 jiwa pada tahun 2050. Jepang memprediksi angka kematian 100.000 selama 40 tahu
n mendatang.1,4 Insidens mesotelioma menunjukkan kecenderungan peningkatan tetap
i tantangan dalam penanganan mesotelioma adalah pada prosedur diagnosis, sistem
penderajatan penyakit, penentuan faktor prognostik dan terapi. Perkembangan tekn
ologi yang pesat dewasa ini sangat memungkinkan untuk mendeteksi petanda tumor d
i tingkat selular, ekstraselular dan molekular. Petanda tumor saat ini dapat dig
unakan untuk menunjang diagnosis, penentuan prognosis dan pemantauan hasil terap
i. Identifikasi petanda ganas molekular digunakan untuk mendeteksi sisa sel gana
s (minimal residual disease, MRD) sebagai faktor prediksi dan faktor risiko kega
nasan.3,5 Tinjauan pustaka ini membatasi pembahasan pada petanda tumor mesotelio
ma pleura.
PATOGENESIS Mesotelioma akibat pajanan asbes memiliki memiliki masa inkubasi ant
ara 30 hingga 40 tahun. Patogenesis mesotelioma karena asbes masih belum jelas d
an sangat dipengaruhi oleh bentuk serat abses.6,7 Mesotelioma umumnya dibagi men
jadi tiga tipe yaitu epitelial, sarkomatoid dan bifasik, campuran antara ephitel
ial dan sarkomatoid. Tipe epitelial merupakan tipe paling banyak ditemukan (50 h
ingga 60% kasus) dan memiliki prognosis lebih baik daripada tipe lainnya. Tipe s
arkomatoid adalah tipe yang jarang ditemukan (10% kasus) dan memiliki rerata ang
ka tahan hidup kurang dari satu tahun. Pemeriksaan mikroskop elektron merupakan
baku emas untuk menegakkan diagnosis mesotelioma.4,8
1
Asbes dapat menyebabkan mesotelioma melalui empat mekanisme. Mekanisme pertama t
erjadi iritasi pleura. Serat yang tipis dan panjang (lebar 0
,8 μm) akan lebih mudah masuk melalui inhalasi ke saluran napas. Serat menembus epi
tel alveolar menuju rongga pleura maka akan terjadi iritasi berulang permukaan m
esotel dan terjadi inflamasi lokal. Proses ini dapat menimbulkan jaringan parut
atau mesotelioma. Mekanisme kedua berhubungan gangguan proses mitosis. Mekanisme
 ketiga adalah pembentukan radikal oksigen. Kandungan zat besi yang tinggi pada
serat asbes berperan pada pembentukan radikal oksigen bebas. Kandungan zat besi
yang tinggi pada serat asbes berperan dalam pembentukan reactive oxygen species
(ROS) yang dapat menimbulkan kerusakan sel berulang.6 Mekanisme keempat asbes da
pat menyebabkan persistent kinasemediated signaling. Serat asbes dapat menginduk
si fosforilasi mitogen-activated protein kinase (MAPK) dan extracellular signal-
regulator kinase 1 dan 2 dan meningkatkan ekspresi protoonkogen respons awal (ac
tivator protein 1) pada sel mesotel. Teori lain patogenesis mesotelioma adalah s
erat asbes mengaktivasi nuclear factor kappa-b (NF-kB) dan reseptor tumor necros
is factor-alpha (TNF-α). Asbes menyebabkan makrofag melepaskan TNF-α yang akan berikat
an dengan reseptornya atau berinteraksi dengan oksidan untuk mengaktivasi jalur
Ras/MAPK/NF-kB. Sitokin TNF-α menyebabkan apoptosis sekaligus proliferasi sel mesot
elial sebagai mekanisme kompensasi.4,6,9,10
DIAGNOSTIK MESOTELIOMA Gejala klinis mesotelioma tidak khas, keluhan umum yang s
ering dirasakan pasien adalah sesak disertai nyeri dinding dada. Sebagian pasien
 tidak mengeluhkan gejala apapun dan kelainan ditemukan berdasarkan kelainan rad
iologis pada saat pemeriksaan kesehatan rutin. Keluhan sesak cenderung bersifat
progresif akibat akumulasi cairan pleura, penebalan pleura, gangguan restriktif
dan komorbid seperti penyakit paru obstruksi kronik (PPOK) dan penyakit jantung.
 Gejala penyerta lain yang yang sering dikeluhkan adalah lemah, keringat malam d
an penurunan berat badan. Gejala ini muncul pada keadaan lanjut dan berhubungan
dengan prognosis buruk. Manifestasi klinis lain tergantung dari lokasi metastasi
s tumor. Tidak jarang dilaporkan dengan nyeri menelan, sindroma vena kava superi
or, sindrom Horner, paralisis pita suara dan diafragma dengan penyebab kematian
umumnya akibat infeksi dan gagal nafas.9,11 Sarana penunjang diagnostik yang pen
ting adalah pemeriksaan radiologis. Dari gambaran foto toraks sering didapatkan
efusi pleura, jarang sekali kita temukan single nodule
2
dan apabila didapatkan kelainan pada pleura kontralateral bisa dicurigai terdapa
t hubungan dengan asbestos. Gambaran efusi pleura lebih sering unilateral dan ka
dang-kadang massa di pleura (gambar 1). Pemeriksaan ultrasonografi (USG) dan com
puted tomography scanning (CT scanning) toraks sangat penting untuk membedakan e
fusi pleura ataukah penebalan pleura dan kedua pemeriksaan ini dapat kita gunaka
n sebagai pemandu saat melakukan biopsi. Pemeriksaan CT scan memberikan gambaran
 yang beragam dengan persentase terbanyak massa pleura lokal atau difus (92%), p
enebalan fisura interlobar 86%, efusi pleura 74%, tanda-tanda pajanan asbes sepe
rti plak 20%5,9 Cairan pleura umumnya hemoragik, pemeriksaan sitologik cairan pl
eura memiliki peranan penting dalam prosedur diagnostik, kepositifannya berkisar
 antara 33-84%. Walaupun demikian masih sulit untuk membedakan mesotelioma denga
n reaktif mesotelioma, adenokarsinoma paru dan kelompok sarkoma yang lain. Denga
n pewarnaan khusus untuk mesotelioma yaitu epithelial membran antigen (EMA) akan
 memberikan hasil positif dan chorioembryonic antigen (CEA) negatif yang penting
 untuk membedakan dengan adenokarsinoma paru.6,10
(a)
(b)
Gambar 1. Gambaran radiologis (a) dan CT scan mesotelioma (b) (Dikutip dari 1) P
emeriksaan histopatologik diperlukan bila hasil sitologik cairan pleura tidak cu
kup untuk membuktikan mesotelioma. Biopsi pleura tertutup menggunakan jarum Abra
m memberikan hasil positif pada 30-50% kasus tatapi karena seringkali memberikan
 rasa tidak nyaman dan hasil tidak adekaut atau inkonklusif pemeriksaan ini mula
i jarang dilakukan. Biopsi langsung dengan torakoskopi, video assisted thoracic
surgery (VATS), biopsi paru terbuka memberikan angka dugaan positif 98%, Dengan
spesifisitas mencapai 96%, sensitivitas 90%, pemeriksaan ini 88% spesifik untuk
keganasan dengan risiko komplikasi
3
10%. Konfirmasi dengan mikroskop elektron dibutuhkan untuk menentukan asal histo
logik jaringan yang diperiksa.9
PETANDA TUMOR Petanda tumor adalah senyawa yang diperoleh dari darah, urin atau
jaringan tubuh lain dan pada tumor kadar senyawa ini meningkat. Peningkatan kada
r petanda tumor dapat dijadikan indikasi ke arah keganasan, tetapi harus diperha
tikan ada beberapa penyebab lain.11,12 Petanda tumor dapat diproduksi langsung o
leh sel tumor itu sendiri atau sel lain yang sehat sebagai respon terjadi neopla
sma. Sebagian besar petanda tumor adalah antigen tumor tetapi tidak semua antige
n tumor dapat digunakan sebagai petanda tumor. Terminologi baru untuk petanda tu
mor adalah biomarker yaitu sifat biologis yang dapat diukur dan dievaluasi secar
a objektif sebagai indikator normal terjadinya proses penyakit dan respon farmak
ologis. Senyawa biomarker telah digunakan secara rutin pada penelitian preklinik
 dan diagnostik khususnya pada prosedur prediksi, deteksi dan evaluasi pada kasu
s keganasan. Karsinogenesis pada manusia merupakan serial yang komplek hasil int
eraksi faktor eksogen dan proses endogen yang dimodulasi faktor genetik. Setiap
tahapan proses karsinogenesis dapat dideteksi biomarkernya dengan kategori pemer
iksaan yang berbedabeda seperti dijelaskan pada gambar 2. Dari gambar tersebut p
etanda tumor mesotelioma yang bisa diperiksa adalah pada tingkat pajanan, efek d
ini, diagnostik, prognostik, evaluasi terapi target dan prediksi keluaran.11,12,
15 Deteksi tumor diamati berdasarkan dua proses utama yaitu perubahan pada tingk
at sel target dan ekspresi metabolit yang dihasilkannya.
Indikasi Petanda Tumor Petanda tumor tidak boleh digunakan secara rutin untuk di
agnosis tumor. Pemeriksaan petanda tumor tanpa ditunjang pemahaman yang memadai
mengakibatkan ketidak-efektifan pemeriksaan petanda tumor dan hal ini merupakan
salah satu penyebab diagnosis berlebih (over diagnosis) untuk tumor. Indikasi pe
meriksaan petanda tumor antara lain: 11,15 ï

· ï

· Penapisan untuk beberapa tumor berdasarka
n basis populasi, contoh peningkatan prostate specific antigen/PSA diduga kanker
 prostat. Penilaian angka ketahanan hidup setelah pengobatan, contoh peningkatan
 AFP pada anak dengan teratoma bisa dicurigai relaps dengan tumor sinus endoderm
al.
4
ï

·
Diagnosis untuk tipe tumor yang spesifik, contohnya tumor otak yang tidak dapat
dilakukan biopsi
PAJANAN
KERENTANAN INDIVIDUAL
SAKIT
DOSIS TERINHALASI
DOSIS DENGAN EFEK BIOLOGIS
EFEK BIOLOGIS AWAL
PERUBAHAN STRUKTUR DAN FUNGSI
Metabolit Kimiawi
Perubahan DNA Sintesa Protein
Mutasi gen Perubahan sitogenetik Perubahan ekspresi
Spektrum mutasi pada tumor
gen Petanda pada tingkat pajanan Petanda pada efek dini
Metabolit
Kerusakan DNA dan Perbaikan DNA
Sistem Imun
Gambar 2. Skema pemeriksaan biomarker pada proses pajanan, efek dan hubungannya
dengan kerentanan genetik dalam karsinogenesis akibat faktor lingkungan (Dikutip
 dari 2) PETANDA PADA TINGKAT PAJANAN
Serat asbestos dan komponen fisiko-kimiawi yang terinhalasi dapat memicu mesotel
ioama, efek genotoksik mesotelioma antara lain dengan pembentukan reactive
oxygen atau nitrogen spesies (ROS/RNS). Senyawa ROS/RNS dapat ditemukan di paru
dengan reaksi Fenton yang dikatalisis oleh besi yang terlihat di permukaan serat
 asbes, akibat inflamasi kronik akan memicu aktifitas fagositosis dalam jangka p
anjang oleh makrofag guna
5
melawan terdapatnya serat yang biopersisten. Serat asbestos mengakibatkan berbag
ai kerusakan pada struktur asam deoksiribonukleat (deoxyribonucleic acid/DNA) se
perti singledouble strand breaks (SSBS-DSBS), intra-interstrand cross-linking da
n kerusakan basis. Komponen 8-hydroxyl-2-deoxyguanosine (8OHdG) merupakan kompon
en utama dari berbagai stres oksidatif, yang mengakibatkan mutasi DNA seperti tr
anversi gugus Gï

 T dan Aï

 C.4,6 Perubahan gugus ini menandai ekspresi spontan onkogen dan
berperan besar untuk onset proses karsinogenesis dan proliferasi sel yang memicu
 manifestasi dari tumor. Manifestasi patogenesis dari mesotelioma dijelaskan pad
a gambar 2.4,6,8 Deteksi dini pada keganasan, 8OHdG telah rutin digunakan senaga
i biomarker untuk stres oksidatif dan karsinogenesis. Senyawa 8-hydroxyl-2-deoxy
guanosine 8OHdG merupakan marker yang penting yang bisa diukur sebagai efek ekso
gen dan endogen akibat stres oksidatif yang menimbulkan kerusakan DNA dan hal in
i merupakan faktor yang menginisiasi dan mempromosi proses karsinogenesis. Takah
ashi dkkdikutip dari 15 melaporkan peningkatan kadar 8OHdG pada DNA leukosit sel
 darah tepi. Data diambil pada sekelompok pekerja yang terpajan asbes, 8OHdG ber
hubungan dengan besarnya pajanan asbestos dan akumulasi pajanan pada masing-masi
ng individu.8
PETANDA TUMOR PRAKANKER
Pajanan
asbestos dan kerentanan genetik merupan faktor utama terjadinya
mesotelioma. Perbedaan genetis pada host mempengaruhi tingkat resistensi genetis
 terhadap pajanan, proses yang terjadi dapat diidentifikasi pada setiap fase kar
sinogenesis. Prosesproses yang dapat dinilai adalah kapasitas perbaikan DNA, sta
bilitas kromosom, perubahan sitogenetik, modifikasi ekspresi gen, spektrum mutas
i pada tumor atau sel-prekanker.11,16 Mekanisme perbaikan DNA merupakan fase pen
ting dalam mengontrol proses kerusakan DNA yang berlangsung lama dan mencegah pe
numpukan basis DNA yang rusak. Pada penelitian invitro perbaikan DNA oleh 8OHdG
telah diaplikasikan untuk mengevaluasi DNA Repair ability pada pekerja perusahaa
n yang mengolah asbestos dan man made-fibers. Respon perbaikan DNA pada kanker s
angat individual dan dipengaruhi oleh tingkat pajanan dari lingkungan. Beberapa
kondisi tertentu harus diperhatikan seperti umur dan kelamin. jenis
6
Pemeriksaan sitogenetik/Cytogenetic Assay Kerusakan sitogenetik dapat dinilai de
ngan mengukur aberasi kromosom pada limfosit sel darah tepi. Penilaian faktor ri
siko mesotelioma dengan pengukuran biomarker ini sangat reliabel, khususnya fakt
or independen penyebab pajanan terhadap proses karsinogenesis.13,17 Penelitian y
eng baru dengan menggunakan micronucleus test sebagai penapisan untuk karier spe
sifik mutasi untuk menilai kerentanan terhadap kanker. Kadar mikronuklei meningk
at signifikan pada pasien mesotelioma ganas, dan tingkat pajanan asbestos tidak
berhubungan dengan tingginya kadar mikronuklei karena sekitar 20% kasus mesoteli
oma yang terjadi tanpa pajanan terhadap asbes dan hanya sebagian kecil kasus mes
otelioma ganas yang memiliki faktor risiko berkembang menjadi sakit, banyak fakt
or lain yang berperan pada kelainan mesotelioma. Bagaimanapun juga pemeriksaan i
ni mendukung dalam menilai kerentanan genetik sebagai faktor risiko mesotelioma.
 INFLAMASI
Proliferasi sel
Akumulasi kerusakan DNA
Transformasi sel
Gambar 3. Skema patogenesis mesotelioma ganas (Dikutip dari 2)
7
PETANDA TUMOR UNTUK DIAGNOSIS
Petanda Tumor Konvensional Sejumlah tumor marker dapat digunakan, bahan bisa dia
mbil dari serum darah dan cairan pleura untuk membedakan efusi pleura ganas deng
an yang jinak diantaranya cytokeratin fragment (CYFRA21-1), carcinoembryonic ant
igen (CEA), carbohydrate antigen 15-3 (CA 15-3), carbohydrate antigen 15-9 (CA 1
5-9), tissue polypeptide antigen (TPA) dan hyaluronic acid (HA) memiliki peranan
 yang bermakna. Petanda tumor dapat dideteksi dengan pemeriksaan imunohistokimia
.
13,17
Penentuan mesotelioma dan membedakannya
dengan penyakit mesotel lain membutuhkan pemeriksaan imunnohistokimia.6 Pada tab
el. 1 tampak pengecatan imunohistokimia dengan calretinin dan cytokeratin5/6 mem
berikan hasil positif tinggi pada mesotelioma dan rendah pada adenokarsinoma par
u. Sebaliknya pemeriksaan CEA yang 88% positif pada adenokarsinoma tidak ditemuk
an pada mesotelioma.13,17 European Respiratory Society (ERS) merekomendasikan pa
nduan untuk membedakan mesotelioma dan adenokarsinoma paru. Pemeriksaan imunohis
tokimia setidaknya melibatkan dua petanda positif mesotelioma seperti anti-calre
tinin, anti-wilms tumor antigen-1 atau anti-epithelial membran antigen, anti-cyt
okeratin (CK) 5/6, anti D2-40 (podoplanin) atau anti-mesothelin dan dua petanda
negatif seperti anti Ber-EP4, anti-tyroid transcription factor-1, anti-carcinoem
bryonic antigen, anti-B72-3, anti-MOC-31 dan antioestrogen/progesteron.18 MM den
gan karakteristik periode laten yang lama dari proses pajanan sampai tersiagnosi
s secara klinis. marker-marker tersebut dapat dideteksi pada setiap fase perkemb
angan kelainan ini seperti terangkum pada gambar 3.
Osteopontin Osteopontin/bone sialoprotein yang merupakan glikoproten berperan da
lam berbagai fungsi sitokain (memediasi interaksi matrik-selular dan ikatan sign
al selular/ cells Signaling banding dengan integrin dan reseptor CD44, regulasin
ya melalui jalur sitesis protein sel dan berperan penting pada proses karsinogen
esis yang dipicu oleh pajanan asbes ). Molekul ini dapat ditemukan pada jaringan
 tulang, otak, khondrosit, dan banyak jaringan dan ekspresikanya detemukan menin
gkat pada kanker termasuk mesotelioma ganas. Berbagai penelitian membuktikan pen
ingkatan level osteopontin secara signifikan pada pasien mesotelioma ganas diban
ding kontrol pasien normal dengan pajanan riwayat pajanan asbes. Tidak ada perbe
daan signifikan kadar osteopontin diantara pasien dengan beda stadium.
8
Tabel 1. Pemeriksaan imunohistokimia mesotelioma adenokarsinoma paru
(Dikutip dari)
Soluble Mesothelin-related peptide
Mesotelin adalah glokophosphatidylininositol anchored glikoproten, fungsinya pad
a sel untuk prosen adhesi, yang merupankan marker normal untuk sel mesotelial da
n ekspresinya sangat meningkat pada mesotelioma ganas. Belum diketahui dengan je
las mekanisme yang mendasari peningkatan peptida dipermukaan sel mesotel ini sam
pai didapatkan pada aliran darah. Diduga mutasi pada gene yang mengkode(encoding
) protein mesotelin akan memicu lepasnya protein ini pada sirkulasi. Hipotesis l
ain proses proteolisis dan lolosnya fragmen protein terlarut ke sirkulasi. Robin
son dkkdikutip
dari 16
meneliti
kepositivan soluble mesothelin-related protein (SMRP) untuk membantu menegakkan
diagnosis. Empat puluh delapan serum orang normal tanpa pejanan asbes, 92 orang
dengan penyakit inflamasi paru, 30 orang dengan kanker nonpleura, 20 pasien efus
i pleura nonmesotelioma, 18 pasien dengan penyakit pleura bukan keganasan. Hasil
l SMRP 40 dari 48 orang pasien mesotelioma menunjukkan peningkatan kadar SMRP ya
ng bermakna (p
Lihat lebih banyak...

Komentar

Hak Cipta © 2017 DOKUMENSAYA.COM Inc.